Plánování rodiny je důležitým a citlivým tématem, zejména pro nositele genetických predispozic, jako je Lynchův syndrom. S vedoucí genetického programu kliniky Gennet Monikou Koudovou jsme hovořili o rizicích s ním spojených, významu včasné genetické konzultace jeho nositelů i o důležitosti správného načasování reprodukčních rozhodnutí.
Jaké jsou nejčastější typy rakoviny spojené s Lynchovým syndromem?
Lynchův syndrom je nejčastěji spojen s karcinomem tlustého střeva a konečníku a u žen také s karcinomem dělohy. Může se však projevit vznikem zhoubných nádorů v mnoha dalších orgánech. Pacienti s Lynchovým syndromem mají zvýšené riziko rozvoje karcinomu žaludku, tenkého střeva, močového měchýře, slinivky, žlučníku, stejně jako nádorů kůže (zejména sebaceózních nádorů) a mozku (gliomů). U žen je také vyšší riziko karcinomu vaječníků a prsů, zatímco u mužů je zvýšené riziko karcinomu prostaty.
Nádory u těchto pacientů vznikají mnohem dříve, než bychom podle populačního rizika očekávali. U některých pacientů mohou být dokonce diagnostikovány dva různé nádory současně, což nazýváme nádorovou duplicitou. Ta může být synchronní (odhalena současně) nebo metachronní (diagnostikována postupně). Podle studií je Lynchův syndrom v Česku odpovědný přibližně za 3 % všech karcinomů tlustého střeva a 2 % karcinomů dělohy.
Jakým způsobem se Lynchův syndrom dědí a jaká je šance, že ho zdědí další generace?
Lynchův syndrom je způsoben vrozenými mutacemi (patogenními variantami) v některém z genů MMR (DNA mismatch repair). Mutace se dědí autozomálně dominantně, což znamená, že pokud má pacient mutaci v některém z těchto genů, jeho děti mají 50% pravděpodobnost, že tuto mutaci zdědí. Pokud mutaci zdědí, toto riziko se opakuje i pro jejich děti, přičemž pohlaví dítěte nemá na přenos mutace vliv.
Reklama
Mutace je obvykle přenesena z jednoho z rodičů pacienta. Pouze velmi zřídka se může jednat o nově vzniklou mutaci. Proto mohou být nositeli mutace i sourozenci pacienta. Přenos mutace označujeme jako vertikální, tedy z generace na generaci.
Znamená přítomnost mutace vždy rozvoj onemocnění?
Je důležité pacientům vysvětlit, že nositel mutace nemusí vždy onemocnět – mutace pouze významně zvyšuje riziko vzniku nádorů. Z tohoto důvodu mají pacienti s mutací odlišný plán sledování a vyšetření než běžná populace. Naopak ti, kteří mutaci nezdědí, nemají zvýšené dědičné riziko, ale nadále podléhají populačnímu riziku vzniku nádorového onemocnění.
Za zmínku stojí, že mutace v obou kopiích genů MMR (s výjimkou genu EPCAM), které jsou zděděné od obou rodičů, způsobují vzácný autozomálně recesivní syndrom CMMRD (konstituční syndrom deficience mismatch repair). Tento syndrom je spojen s velmi vysokým rizikem vzniku nádorů již v dětském věku.
Jak se Lynchův syndrom diagnostikuje?
Lynchův syndrom patří mezi nejčastější syndromy s predispozicí k zhoubným nádorům, s prevalencí v běžné populaci 1:279. Diagnostikovat ho lze pomocí genetického vyšetření zárodečných mutací MMR genů, které se provádí v indikovaných případech po specializovaném genetickém poradenství a s písemným informovaným souhlasem pacienta. Toto vyšetření může indikovat pouze specialista v oboru lékařská genetika.
Jsou dostupné genetické testy, které mohou odhalit tuto predispozici?
Díky rozvoji moderních technologií je genetické vyšetření dnes velmi dobře dostupné, rychlé a často zahrnuje analýzu širšího panelu, který obsahuje několik desítek až stovek genů asociovaných se zvýšeným rizikem dědičných nádorů. Klíčovou součástí diagnostiky je nejen detekce variant ve vyšetřovaných genech, ale také jejich interpretace. Posouzení klinického významu se v poslední době výrazně zlepšilo díky využití genetických databází, sofistikovaných programů a umělé inteligence.
Zajímají nás především varianty považované za patogenní nebo suspektně patogenní. Přesto stále nacházíme varianty s nejasným klinickým významem nebo dosud nepopsané. Pro jejich určení jsou nezbytné další analýzy, například vyšetření segregace varianty v rodině nebo studie výzkumné povahy. Tyto varianty se uchovávají v databázích a v případě změny jejich klinického významu pacienta re-kontaktujeme a vydáme nové doporučení pro sledování.
Jaká je prevence pro nositele Lynchova syndromu? Jak často by měli podstupovat screeningy?
Nositelé vrozené mutace v genech pro Lynchův syndrom by měli podstupovat speciální sledování a pravidelné vyšetření již v mladším věku než běžná populace. Plán sledování se neustále aktualizuje dle nových poznatků a možností. V České republice byla na základě společného úsilí klinických genetiků, onkologů a zástupců dalších odborností vytvořena konsenzuální doporučení pro nosiče těchto mutací. Ta se odvíjí od toho, který gen je mutován, například vyšší riziko mají pacienti s mutací genu MLH1 než PMS2, a také od typu nádorů vyskytujících se přímo v dané rodině.
Lynchův syndrom je méně medializovaný než mutace v genech BRCA1 a BRCA2, které jsou spojeny s dědičným karcinomem prsu a vaječníků. Oba syndromy jsou však stejně významné, pokud jde o dědičné riziko nádorů.
Obecně lze říct, že důležitá je především kolonoskopie každé 1 až 3 roky od 20–25 let věku u těch více rizikových genů a od 30–35 let věku u těch méně rizikových. A dále screening karcinomu dělohy pomocí ultrazvuku a biopsie děložní sliznice každé 1 až 3 roky od 35 let u těch více rizikových genů a od 45 let věku u těch méně rizikových. Nositelům jsou také doporučeny preventivní chirurgické zákroky, např. odstranění dělohy nebo vaječníků u žen po ukončení plánování rodiny k eliminaci těchto rizik. Preventivně je dále vhodné podávání kyseliny acetylsalicylové v dávce 500 mg denně po dobu dvou let, což dle publikovaných studií významně snižuje pravděpodobnost výskytu karcinomu kolorekta.
Co dělat při výskytu nádoru u nositele mutace?
Pokud se u nosičů mutace vyskytne nádorové onemocnění, je potom nutné primárně řešit existující onemocnění, a to také se zohledněním specifik, která jsou k tomuto syndromu vázána. Jde o modifikaci rozsahu chirurgických výkonů, například u žen zvážit provedení preventivního odstranění dělohy a vaječníků rovnou při operaci kolorektálního karcinomu, a dále u systémové léčby pokročilých stadií upřednostnit režimy s imunoterapií.
Proč se o tomto syndromu hovoří méně než o mutaci BRCA – a v čem je podobnost?
Lynchův syndrom je méně medializovaný než mutace v genech BRCA1 a BRCA2, které jsou spojeny s dědičným karcinomem prsu a vaječníků. Důvodem je zejména větší pozornost zaměřená na prevenci a povědomí o karcinomu prsu mezi ženami. Karcinom prsu patří mezi nejčastější nádorová onemocnění žen, a proto existuje řada aktivit na podporu těchto pacientek, například AVON pochod nebo pacientské organizace jako Veronica. Celosvětovou pozornost na BRCA geny před lety upoutala herečka Angelina Jolie.
Oba syndromy jsou však stejně významné, pokud jde o dědičné riziko nádorů. U obou je klíčová prevence, včetně genetického testování příbuzných a pravidelného screeningu.
Co by měla vědět rodina člověka, u kterého byl diagnostikován Lynchův syndrom? Kdo by měl podstoupit testování?
Rodina by měla vědět, že Lynchův syndrom je dědičný, a zvážit prediktivní genetické testování, které může odhalit, zda jsou nositeli dané mutace. Vždy je jim doporučeno specializované genetické poradenství s klinickým genetikem. Ten rodinu seznámí se všemi genetickými aspekty diagnózy, riziky, možnostmi genetického vyšetření a s postupy po pozitivním i negativním výsledku testu.
Prediktivní genetické vyšetření se doporučuje nejprve u blízkých pokrevních příbuzných pacienta, tj. rodičů, sourozenců a dětí. Vyšetření rodičů je důležité také pro určení dědičné linie mutace v rodině. Podle výsledku se pak v dané rodové linii pokračuje vyšetřením vzdálenějších příbuzných. Někdy se dostaví až 20 členů rodiny, jindy nikdo – vše záleží na tom, jak je rodina navzájem v kontaktu a jak spolupracuje.
Jakým způsobem se postupuje při doporučení genetického vyšetření příbuzných a co je důležité vědět o testování dětí?
Genetik nemůže příbuzné aktivně kontaktovat, protože to není možné ani povolené. Vyšetření příbuzných je pouze doporučeno ve zprávě, přičemž genetik pacientovi vysvětlí jeho význam. Další kroky už záleží na pacientovi.
MUDr. Monika Koudová, MBA
Vedoucí genetického programu kliniky GENNET a odborná ředitelka laboratoří GNTlabs by GENNET. Má specializovanou způsobilost v oboru Lékařská genetika, kde patří k předním odborníkům v oblasti klinicko-genetického poradenství a genetických laboratorních metod s více než 25 letou praxí. Je držitelem Licence ČLK pro výkon funkce vedoucího lékaře a primáře v tomto oboru. Podílí se na řadě zahraničních i domácích publikací a prezentací. Je členem výboru Společnosti lékařské genetiky ČLS JEP a členem American Society of Human Genetics (ASHG).
Prediktivní genetické vyšetření u dětí do 18 let se standardně u Lynchova syndromu nedoporučuje. Výjimkou jsou rodiny s velmi časným výskytem nádorů, kde je toto testování akceptováno.
Co byste poradila lidem, kteří mají obavy, že by mohli být nositeli Lynchova syndromu?
Obecně všem lidem, kteří mají v rodině anamnézu zhoubného nádorového onemocnění, zejména v časném věku nebo opakovaně, se doporučuje genetická konzultace. Klinický genetik na základě analýzy anamnézy a rodokmenu rodiny posoudí riziko a případně doporučí vhodné genetické vyšetření. Pokud je genetické vyšetření indikováno klinickým genetikem, je hrazeno ze zdravotního pojištění. V opačném případě lze pacientovi nabídnout toto vyšetření za přímou úhradu jako možnost zmírnění jeho obav.
Genetické testování je klíčové pro včasnou diagnostiku a umožňuje nastavení vhodných preventivních opatření.
Jaký vliv má Lynchův syndrom na rozhodování o rodině a reprodukci? Jsou dostupné možnosti?
Pro nositele Lynchova syndromu může být plánování rodiny složitější. Vždy doporučujeme genetickou konzultaci ještě před plánováním rodiny, aby vysvětlil rizika pro potomky a představil dostupné možnosti, včetně umělého oplodnění (IVF) spojeného s preimplantačním genetickým testováním embryí (PGT-M).
Toto genetické vyšetření se provádí metodou karyomapping, která identifikuje dědičné odchylky v DNA (polymorfismy) děděné společně s vyšetřovanou mutací. Díky tomu lze u embryí zjistit přítomnost mutace spojené s Lynchovým syndromem ještě před jejich přenosem do dělohy, proto pak k transferu můžeme vybrat embrya bez mutace, čímž se eliminuje riziko předání dědičné predispozice na potomky.
Je důležité řešit tuto problematiku včas, zejména u žen v mladším reprodukčním věku, aby byla větší šance na získání dostatečného množství vajíček k oplodnění a tím i vyšší pravděpodobnost získání zdravých embryí.
